Étude visant à comparer le blinatumomab en monothérapie avec le blinatumomab administré en association avec le nivolumab chez des patients ayant reçu un diagnostic de première récidive de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LeL-B)

Titre officiel

Étude de phase II sur le blinatumomab (NSC no 765986) en association avec le nivolumab (NSC no 748726), un inhibiteur du point de contrôle de PD-1, chez des patients atteints de LeL-B âgés de ≥ 1 à < 31 ans et présentant une première récidive

Sommaire:

Cet essai de phase II étudie l’effet du nivolumab en association avec le blinatumomab comparativement au blinatumomab en monothérapie pour le traitement des patients atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LeL-B) qui est revenue (récidive). Les patients atteints du syndrome de Down et présentant une récidive de LeL-B sont inclus dans cette étude. Le blinatumomab est un anticorps, c’est-à-dire une protéine qui détecte et cible des molécules précises dans l’organisme. Le blinatumomab recherche la cellule cancéreuse et s’y fixe. Une fois l’anticorps fixé, une réponse immunitaire se produit, ce qui peut tuer la cellule cancéreuse. Le nivolumab est un médicament qui peut renforcer le système immunitaire d’un patient. L’administration de nivolumab en association avec le blinatumomab peut entraîner l’arrêt de la croissance du cancer pendant un certain temps et, chez certains patients, elle peut atténuer les symptômes causés par le cancer, comme la douleur.

Description de l'essai

Critères d’évaluation principaux :

  • Taux de seconde rémission (Rem-2) avec maladie résiduelle minimale (MRM) négative avec l’administration de blinatumomab comparativement à l’administration de blinatumomab et de nivolumab (groupe 1).
  • Survie sans événement après le traitement d’induction (groupe 3).

Critères d’évaluation secondaires :

  • Toxicité limitant la dose (TLD).
  • Survie sans événement après le traitement d’induction (groupe 2).

OBJECTIFS PRINCIPAUX :

  • Comparer le taux de seconde rémission (Rem-2) avec maladie résiduelle minimale (MRM) négative après jusqu’à deux cycles de réinduction avec le blinatumomab par rapport au blinatumomab en association avec le nivolumab chez les patients du groupe 1 âgés de ≥ 1 à < 31 ans présentant une première récidive de LeL-B CD19+.
  • Comparer la survie sans événement (SSE) avec inhibiteur du protéasome (IP) [SSE postinduction] entre la consolidation par blinatumomab et le blinatumomab en association avec le nivolumab chez les patients du groupe 3 âgés de ≥ 1 à < 31 ans avec une première récidive de LeL-B CD19+.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

  • Évaluer l’innocuité et la tolérabilité du blinatumomab en association avec le nivolumab chez des patients âgés de ≥ 1 à < 31 ans présentant une première récidive de LeL-B CD19+.
  • Comparer la SSE postinduction du blinatumomab et le blinatumomab en association avec le nivolumab chez les patients du groupe 2 âgés de ≥ 1 à < 31 ans avec une première récidive de LeL-B CD19+.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

  • Chez les patients du groupe 1, comparer la SSE entre les groupes recevant le blinatumomab en monothérapie et le blinatumomab en association avec le nivolumab avec des patients similaires traités dans l’essai précédent AALL1331.
  • Chez les patients du groupe 1, comparer la toxicité, définie par l’apparition d’événements indésirables de grade 3 ou plus au cours du premier cycle de blinatumomab ou de blinatumomab/nivolumab, à celle de patients similaires traités dans le bloc 1 de chimiothérapie cytotoxique lors de l’essai précédent AALL1331.
  • Chez les patients du groupe 2 ayant une MRM ≥ 0,1 % après l’administration de sulfate de vincristine, de dexaméthasone, d’asparaginase pégylée et de chlorhydrate de doxorubicine (VXLD), comparer le taux de seconde rémission (Rem-2) avec MRM négative après le premier cycle d’immunothérapie entre le groupe blinatumomab en monothérapie et le groupe blinatumomab/nivolumab.
  • Chez les patients atteints du syndrome de Down et présentant une première récidive de LeL-B, décrire l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité (comme défini par une seconde rémission avec MRM négative – Rem-2) après jusqu’à deux cycles de blinatumomab/nivolumab.

APERÇU :

Les patients ≥ 18 ans présentant une récidive dans la moelle osseuse avec ou sans maladie extramédullaire, quel que soit le temps écoulé depuis le diagnostic initial, ou les patients < 18 ans présentant une récidive dans la moelle osseuse avec ou sans maladie extramédullaire < 24 mois après le diagnostic initial sont affectés au groupe 1. Les patients < 18 ans présentant une récidive dans la moelle osseuse avec ou sans maladie extramédullaire ≥ 24 mois après le diagnostic initial, ou tous les patients de ≥ 1 à < 31 ans atteints de récidives extramédullaires isolées sont assignés aux groupes 2 et 3 de réinduction. Les patients atteints du syndrome de Down sont affectés au groupe G.

REMARQUE : Les patients du groupe 1 et les patients atteints du syndrome de Down avec un nombre de globules blancs ≥ 30 000/uL, une maladie touchant le système nerveux central de grade 2 ou 3 ou une maladie testiculaire doivent d’abord recevoir 1 des 3 traitements possibles avant l’immunothérapie.

TRAITEMENT AVANT L’IMMUNOTHÉRAPIE POUR LES PATIENTS AYANT UN NOMBRE DE GB ≥ 30 000/uL : Les patients reçoivent du méthotrexate (MTX) par voie intrathécale (IT) ou de la cytarabine par voie IT ou une trithérapie intrathécale composée de MTX, de succinate sodique d’hydrocortisone et de cytarabine IT au moment de la ponction lombaire diagnostique ou au jour 1 (si le traitement intrathécal est administré avec une ponction lombaire diagnostique de récidive < 7 jours avant le début du traitement prévu au protocole). Les patients reçoivent également de la dexaméthasone par voie intraveineuse (IV) ou orale deux fois par jour, durant les jours 1 à 5, et du sulfate de vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute ou par perfusion le jour 1. Les patients atteints du syndrome de Down reçoivent également de la leucovorine calcique par voie orale ou IV toutes les 6 heures pendant 2 doses au jour 2 ou 24 et 30 heures après chaque dose de MTX ou de trithérapie intrathécale. Les patients doivent passer au cycle suivant s’il n’y a pas de signe de maladie touchant le système nerveux central (SNC1) ou de maladie testiculaire, au plus tôt le jour 8 et au plus tard le jour 15.

TRAITEMENT AVANT L’IMMUNOTHÉRAPIE POUR LES PATIENTS ATTEINTS D’UNE MALADIE DU SNC 2 ou 3 : Les patients reçoivent du MTX IT ou de la cytarabine IT deux fois par semaine pour 5 à 7 doses ou une trithérapie IT deux fois par semaine pour 3 ou 4 doses, jusqu’à ce que le patient soit SNC1. Les patients atteints du syndrome de Down reçoivent également de la leucovorine calcique par voie orale ou IV toutes les 6 heures pendant 2 doses ou 24 et 30 heures après chaque dose de MTX ou de trithérapie intrathécale. Les patients doivent passer au cycle suivant s’il n’y a pas de signe de maladie touchant le système nerveux central (SNC1) ou de maladie testiculaire, au plus tôt le jour 15 et au plus tard le jour 24.

TRAITEMENT AVANT L’IMMUNOTHÉRAPIE POUR LES PATIENTS ATTEINTS D’UNE MALADIE TESTICULAIRE : Les patients reçoivent du MTX IT, de la cytarabine IT ou une trithérapie IT les jours 1 et 15 (le jour 1 peut être omis si le traitement intrathécal est administré avec une ponction lombaire diagnostique de récidive < 7 jours avant le début du traitement prévu par le protocole). Les patients atteints du syndrome de Down reçoivent également de la leucovorine calcique par voie orale ou IV toutes les 6 heures pendant 2 doses aux jours 2 et 16 ou 24 et 30 heures après chaque dose de MTX IT ou de triple chimiothérapie intrathécale. Les hommes atteints d’une maladie testiculaire en récidive subissent une radiothérapie une fois par jour pour un total de 12 fractions sur 12 jours. Les patients doivent passer au cycle suivant s’il n’y a pas de signe de maladie touchant le système nerveux central (SNC1) ou de maladie testiculaire, au plus tôt le jour 15 et au plus tard le jour 22.

GROUPE 1 : Les patients sont répartis aléatoirement dans le groupe A ou le groupe B.


GROUPE A : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV les jours 1 et 8 du cycle 1, du blinatumomab par perfusion IV continue les jours 1 à 28 des cycles 1 et 2, du MTX IT, de la cytarabine IT ou une trithérapie IT les jours 1 et 15 du cycle 1 (le MTX peut être omis au jour 1 si le traitement intrathécal est administré avec une ponction lombaire diagnostique de récidive < 7 jours avant le début du traitement prévu au protocole), et du MTX IT les jours 1 et 15 du cycle 2. Le traitement est répété tous les 36 jours pour 2 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.

REMARQUE : Les patients présentant une MRM < 0,01 % après le cycle 1 peuvent arrêter le traitement à l’étude ou choisir de continuer et de commencer le cycle 2. Les patients dont la MRM ≥ 0,01 % après le cycle 1 passent au cycle 2. GROUPE B : Les patients reçoivent de la dexaméthasone, du blinatumomab et du MTX, de la cytarabine, ou une trithérapie IT comme dans le groupe A. Les patients reçoivent également du nivolumab par voie IV sur 30 minutes les jours 11 et 25 du cycle 1 et les jours 1 et 15 du cycle 2. Le traitement est répété tous les 36 jours pour 2 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. REMARQUE : Les patients présentant une MRM < 0,01 % après le cycle 1 peuvent arrêter le traitement à l’étude ou choisir de continuer et de commencer le cycle 2. Les patients dont la MRM ≥ 0,01 % après le cycle 1 passent au cycle 2.

RÉINDUCTION DES GROUPES  2 et 3 : Les patients reçoivent du sulfate de vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute ou par perfusion les jours 1, 8, 15 et 22, de la dexaméthasone par voie orale ou IV les jours 1 à 14, du chlorhydrate de doxorubicine par IV sur 1 à 15 minutes le jour 1, du MTX IT les jours 1, 8 et 29 (le jour 1 peut être omis si le traitement intrathécal est administré avec une ponction lombaire diagnostique de récidive < 7 jours avant le début du traitement prévu par le protocole) [jours 8 et 29 pour les patients avec atteinte du SNC 1/2 en récidive uniquement], pégaspargase par voie intramusculaire (IM) ou IV sur 1 à 2 heures les jours 2 et 16, cytarabine IT les jours 4 et 11 (patients avec atteinte du SNC 2 en récidive uniquement), puis deux fois par semaine jusqu’à ce que 3 échantillons consécutifs soient exempts de blastes, et une trithérapie IT les jours 8, 15, 22 et 29 (patients avec atteinte du SNC 3 en récidive uniquement). Le traitement se poursuit en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

GROUPE 2 : Les patients suivants sont répartis aléatoirement dans le groupe C ou le groupe D : 1) ≥ 1 à < 31 ans, avec récidive extramédullaire isolée < 18 mois après le diagnostic, indépendamment de la MRM après la réinduction. 2) < 18 ans avec récidive de la moelle osseuse ≥ 24 à < 36 mois après le diagnostic, quelle que soit la MRM après la réinduction, 3) ≥ 1 à < 31 ans avec récidive extramédullaire isolée ≥ 18 mois après le diagnostic, et MRM ≥ 0,1 % après la réinduction, 4) < 18 ans avec récidive de la moelle osseuse ≥ 36 mois après le diagnostic, et MRM ≥ 0,1 % après la réinduction.

Groupe C : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV le jour 1 du cycle 1, du blinatumomab par perfusion IV continue les jours 1 à 28 des cycles 1 et 2, et du MTX IT les jours 1 et 15 des cycles 1 et 2 (le jour 1 peut être omis du cycle 1 si le MTX intrathécal est administré < 7 jours avant le début du cycle 1). Le traitement est répété tous les 36 jours pour 2 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. REMARQUE : Les patients présentant une MRM < 0,01 % après le cycle 1 peuvent arrêter le traitement à l’étude ou choisir de continuer et de commencer le cycle 2. Les patients dont la MRM ≥ 0,01 % après le cycle 1 passent au cycle 2.

Groupe D : Les patients reçoivent de la dexaméthasone, du blinatumomab et du MTX comme dans le groupe C. Les patients reçoivent également du nivolumab par voie IV sur 30 minutes les jours 11 et 25 du cycle 1 et les jours 1 et 15 du cycle 2. Le traitement est répété tous les 36 jours pour 2 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. REMARQUE : Les patients présentant une MRM < 0,01 % après le cycle 1 peuvent arrêter le traitement à l’étude ou choisir de continuer et de commencer le cycle 2. Les patients dont la MRM ≥ 0,01 % après le cycle 1 passent au cycle 2.

GROUPE 3 : Les patients suivants sont répartis aléatoirement dans le groupe E ou le groupe F : 1) ≥ 1 à < 31 ans avec récidive extramédullaire isolée ≥ 18 mois après le diagnostic et une MRM < 0,1 % après la réinduction, 2) < 18 ans avec une récidive de la moelle osseuse ≥ 36 mois après le diagnostic et une MRM < 0,1 % après la réinduction.

GROUPE E : CYCLES 1 ET 2 D’IMMUNOTHÉRAPIE : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV le jour 1 du cycle 1 uniquement, du blinatumomab par perfusion IV continue les jours 1 à 28, et du MTX IT les jours 1 et 15 (le jour 1 peut être omis du cycle 1 si un traitement intrathécal est administré < 7 jours avant le début de ce cycle). Les cycles d’immunothérapie 1 et 2 alternent avec les cycles de traitements subséquents 1 et 2.

CYCLES DE TRAITEMENTS SUBSÉQUENTS 1 ET 2 : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV les jours 1 à 5, du sulfate de vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute ou par perfusion le jour 1, de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 42, du méthotrexate par voie orale les jours 8, 15, 29 et 36, de la cyclophosphamide par voie IV pendant 15 à 30 minutes les jours 43 et 50, de l’étoposide par voie IV pendant 90 à 120 minutes les jours 43 et 50, de la thioguanine par voie orale 1 f.p.j. les jours 43 à 49 et de la cytarabine par voie IV pendant 1 à 30 minutes ou par voie sous-cutanée (SC) les jours 44 à 47 et 51 à 54. Les patients avec atteinte du SNC 1/2 en récidive reçoivent également du MTX IT les jours 1 et 43 et par voie orale toutes les 6 heures pour 4 doses le jour 22, et de la leucovorine calcique par voie orale toutes les 6 heures pour 2 doses le jour 24. Les patients avec atteinte du SNC 3 en récidive reçoivent également une trithérapie IT les jours 1 et 43, une dose intermédiaire de MTX par voie IV sur 36 heures le jour 22, et de la leucovorine calcique par voie IV ou orale toutes les 6 heures les jours 24 et 25. Le traitement est répété toutes les 8 semaines pendant 2 cycles en l’absence d’une progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

CYCLE 3 D’IMMUNOTHÉRAPIE : Les patients reçoivent du blinatumomab par perfusion IV continue les jours 1 à 28, et du MTX IT les jours 1 et 15.

ENTRETIEN : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 5, 29 à 33, et 57 à 61, du sulfate de vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute ou en perfusion les jours 1, 29, et 57, de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 84, du MTX IT le jour 1 (patients avec atteinte du SNC 1/2 en récidive uniquement), une trithérapie IT le jour 1 (patients avec atteinte du SNC 3 en récidive uniquement), et du MTX par voie orale les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, et 78. Le traitement est répété toutes les 12 semaines pendant 2 ans à partir du début du traitement de réinduction en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

CHIMIORADIOTHÉRAPIE D’ENTRETIEN (UNIQUEMENT POUR LES PATIENTS AVEC ATTEINTE DU SNC 3) : En commençant entre le premier et le deuxième cycle du traitement d’entretien, les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 7 et 15 à 21, du sulfate de vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute ou par perfusion les jours 1, 8 et 15, et de la pégaspargase par voie IM ou IV sur 1 à 2 heures le jour 1. Les patients avec atteinte du SNC 3 et d’un cancer isolé du SNC en récidive subissent une radiothérapie crânienne sous la forme d’une radiothérapie conformationnelle à trois dimensions pendant 5 jours par semaine pour un total de 10 traitements.

GROUPE F : CYCLES 1 ET 2 D’IMMUNOTHÉRAPIE : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV le jour 1 du cycle 1 uniquement, du blinatumomab par perfusion IV continue les jours 1 à 28, du nivolumab par voie IV en 30 minutes les jours 11 à 25 du cycle 1 et les jours 1 et 15 des cycles 2 et 3, et du MTX IT les jours 1 et 15 (le jour 1 peut être omis du cycle 1 si un traitement intrathécal est administré < 7 jours avant le début de ce cycle). Les cycles d’immunothérapie 1 et 2 alternent avec les cycles de traitements subséquents 1 et 2.

CYCLES DE TRAITEMENTS SUBSÉQUENTS 1 ET 2 : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV les jours 1 à 5, du sulfate de vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute ou par perfusion le jour 1, de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 42, du méthotrexate par voie orale les jours 8, 15, 29 et 36, de la cyclophosphamide par voie IV pendant 15 à 30 minutes les jours 43 et 50, de l’étoposide par voie IV pendant 90 à 120 minutes les jours 43 et 50, de la thioguanine par voie orale 1 f.p.j. les jours 43 à 49 et de la cytarabine par voie IV pendant 1 à 30 minutes ou par voie sous-cutanée (SC) les jours 44 à 47 et 51 à 54. Les patients avec atteinte du SNC 1/2 en récidive reçoivent également du MTX IT les jours 1 et 43 et par voie orale toutes les 6 heures pour 4 doses le jour 22, et de la leucovorine calcique par voie orale toutes les 6 heures pour 2 doses le jour 24. Les patients avec atteinte du SNC 3 en récidive reçoivent également une trithérapie IT les jours 1 et 43, une dose intermédiaire de MTX par voie IV sur 36 heures le jour 22, et de la leucovorine calcique par voie IV ou orale toutes les 6 heures les jours 24 et 25. CYCLE 3 D’IMMUNOTHÉRAPIE : Les patients reçoivent du blinatumomab par perfusion IV continue les jours 1 à 28, du nivolumab par voie IV sur 30 minutes les jours 1 et 15 et du MTX IT les jours 1 et 15.

ENTRETIEN : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 5, 29 à 33, et 57 à 61, du sulfate de vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute ou en perfusion les jours 1, 29, et 57, de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 84, du MTX IT le jour 1 (patients avec atteinte du SNC 1/2 en récidive uniquement), une trithérapie IT le jour 1 (patients avec atteinte du SNC 3 en récidive uniquement), et du MTX par voie orale les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, et 78. Le traitement est répété toutes les 12 semaines pendant 2 ans à partir du début du traitement de réinduction en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

CHIMIORADIOTHÉRAPIE D’ENTRETIEN (POUR LES PATIENTS AVEC ATTEINTE DU SNC 3) : En commençant entre le premier et le deuxième cycle du traitement d’entretien, les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 7 et 15 à 21, du sulfate de vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute ou par perfusion les jours 1, 8 et 15, et de la pégaspargase par voie IM ou IV sur 1 à 2 heures le jour 1. Les patients présentant une atteinte du SNC 3 et une récidive isolée du SNC subissent une radiothérapie crânienne sous la forme d’une radiothérapie conformationnelle à trois dimensions pendant 5 jours par semaine pour un total de 10 traitements en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

GROUPE G (PATIENTS ATTEINTS DU SYNDROME DE DOWN) : Les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV les jours 1 et 8 du cycle 1 uniquement, du blinatumomab par perfusion IV continue les jours 1 à 28, du nivolumab par voie IV sur 30 minutes les jours 11 et 25 du cycle 1 et les jours 1 et 15 du cycle 2, et du MTX IT, de la cytarabine IT ou une trithérapie IT les jours 1 et 15 du cycle 1 (le MTX du jour 1 peut être omis si le traitement intrathécal est administré avec une ponction lombaire diagnostique de récidive < 7 jours avant le début du traitement prévu par le protocole), du MTX IT les jours 1 et 15 du cycle 2, et de la leucovorine calcique par voie orale ou IV toutes les 6 heures pour 2 doses les jours 2 et 16. Les patients dont la MRM < 0,01 % sont admissibles pour cesser de recevoir le traitement du protocole et recevoir un traitement de consolidation à la fin du cycle 1, ou peuvent choisir de passer au cycle 2 du groupe G. Après la fin du traitement à l’étude, les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 1 an.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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Ressources

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